Ces résultats peuvent être d’une grande utilité pour les scientifiques à l’heure de dessiner des thérapies antitumorales qui inhibent leur action. Ce travail a été mené à bien par des chercheurs du Centre Andalou de Biologie Moléculaire et de Médecine Régénérative (CABIMER) avec la collaboration de l’UGR
Des chercheurs du Centre Andalou de Biologie Moléculaire et de Médecine Régénérative (CABIMER), avec la collaboration de l’UGR, ont découvert que cFLIP, une protéine inhibitrice de l’apoptose induite par les récepteurs de mort, est non seulement fondamentale dans la résistance que les cellules tumorales du cancer du sein présentent au traitement avec TRAIL (un récepteur de mort possédant un grand potentiel thérapeutique contre le cancer), mais aussi que cette protéine est clé pour la survie desdites cellules.
Les chercheurs ont démontré qu’une variation dans l’expression de cette protéine peut avoir des répercutions sur le développement correct de l’épithélium glandulaire du sein, une information importante dont il faut tenir compte à l’heure de dessiner des thérapies antitumorales qui aient pour objectif la protéine cFLIP.
Le travail, réalisé par Mme Rosario Yerbes Cadenas, élève de doctorat à l’Université de Grenade, a été dirigé par le professeur Abelardo de López Rivas, du CABIMER, et a pour objectif l’analyse des possibles conséquences de l’usage d’inhibiteurs de cFLIP comme thérapie antitumorale.
Dans l’actualité, TRAIL est un récepteur de mort de la famille de TNF avec un grand potentiel thérapeutique contre le cancer, dû fondamentalement à ce qu’il est capable d’induire des apoptoses dans des cellules tumorales sans provoquer de toxicité dans des cellules normales. Cependant, il existe des cellules tumorales qui présentent une résistance à l’apoptose induite par TRAIL pour des raisons peu connues.
Une composante clé
Ce travail a étudié le rôle de cFLIP dans la résistance de cellules tumorales du sein à l’apoptose induite par TRAIL. Ainsi, les scientifiques ont déterminé que cFLIP est une composante clé dans la résistance de ces cellules à TRAIL, vu que l’inhibition de son expression moyennant des traitements comme Doxorubicine (antractine très utilisée en chimiothérapie du cancer) ou SAHA (inhibiteur d’histones déacétilases), ainsi que l’étouffement de son expression par oligos d’ARN d’interférence (siRNA) de cFLIP, sensibilisent toutes les cellules tumorales du sein testées moyennant apoptose induite par TRAIL.
De plus, les auteurs de cette recherche ont démontré que cFLIP est aussi une protéine clé pour la survie des cellules épithéliales du sein, tumorales ou pas, vu que l’inhibition de son expression induit l’apoptose. Cette apoptose requiert des composantes de la signalisation apoptotique de TRAIL, comme le récepteur TRAIL-R2, la molécule adaptatrice FADD et la caspase-8, tout en étant indépendante du propre TRAIL.
D’autre part, et vu l’importance de cFLIP dans le contrôle de l’apoptose, on a étudié la participation de cFLIP pendant la morphogenèse de cellules épithéliales du sein MCF-10A, un processus pendant lequel l’apoptose joue un rôle fondamental. Ainsi, une expression élevée de cFLIPL ou de cFLIPS inhibent la formation du lumen des acines dérivés desdites cellules quand elles sont cultivées en présence de matrice extracellulaire (cultures 3D). D’autre part, l’inhibition de l’expression de cFLIP empêche le développement d’acines, dû à ce que les cellules n’exprimant pas des niveaux suffisants de cFLIP ne sont pas viables.
C’est la raison pour laquelle l’étude de la régulation de l’expression de cFLIP a été d’un grand intérêt dans ce travail. Les scientifiques ont déterminé que la route de signalisation PI3K/AKT n’est pas la principale responsable de la synthèse de cFLIP dans des cellules tumorales du sein, et indique que la route de NF-kB est probablement impliquée.
De plus, cette recherche a démontré que le système ubiquitine-protéasome joue un rôle fondamental dans la dégradation cellulaire de cFLIP et, actuellement, on travaille à l’identification de la protéine ubiquitine-ligase E3, responsable de la dégradation de cFLIP par ce système.
Références bibliographiques
Flavopiridol induces cFLIP degradation by the proteasome and promotes TRAIL-induced early signaling and apoptosis in breast tumor cells. Carmen Palacios, Rosario Yerbes and Abelardo López-Rivas. Cancer Research, 2006
Roscovitine sensitizes breast cancer cells to TRAIL-induced apoptosis through a pleiotropic mechanism. Ortiz-Ferrón G, Yerbes R, Eramo A, López-Pérez AI, De Maria R, López-Rivas A. Cell Research, 2008
Cellular cFLIPL plays a survival role and regulates morphogenensis in breast epithelial cells. Yerbes R., Palacios C, Reginato MJ. and López-Rivas A. The Journal of Biological Chemistry (en révision).
Contact: Rosario Yerbes Cadenas. CABIMER. Tél. : +34 954467934. Courriel : Rosario.yerbes@cabimer.es
